2022年5月18日，中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室庾石山课题组、张崇敬课题组和中国医学科学院基础医学研究所王恒课题组在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为“A heme-activatable probe and its application in the high-throughput screening of Plasmodium falciparum ring-stage inhibitors”的论文，研发出第一个可在恶性疟原虫中检测亚铁血红素的点亮型小分子荧光探针，利用该探针发现青蒿素耐药恶性疟原虫的新特点，成功构建了靶向环形期疟原虫的抑制剂筛选方法。
疟疾是世界上最严重的传染病之一，每年的感染人数超过2亿，死于疟疾的人数超过40万，其中绝大多数是由致病性最强的恶性疟原虫造成的。疟疾的治疗高度依赖以青蒿素为基础的联合疗法。然而，恶性疟原虫对青蒿素衍生物的耐药性在亚洲、非洲和南美等国家蔓延，这是一个令世人担忧的重大公共卫生问题。因此，揭示恶性疟原虫的耐药机制和探索克服耐药的新策略迫在眉睫。
作为寄生虫的恶性疟原虫入侵人体红细胞后水解大量的血红蛋白以释放自身生长所需的氨基酸，这一过程也释放出大量游离的亚铁血红素，后者可激活青蒿素而引发其自由基介导的强效抗疟作用。因此，亚铁血红素可否成为一个可量化的指标来研究恶性疟的耐药机制？以此问题为出发点，本研究团队基于第一个结构明确的含内过氧桥键抗疟天然产物鹰爪甲素与亚铁血红素的独特作用机制，即鹰爪甲素被亚铁血红素激活使其分解为两部分的特征，设计合成了基于鹰爪甲素的亚铁血红素激活点亮型小分子荧光探针（X-2b）。该探针可非侵入性地检测恶性疟原虫中的亚铁血红素水平，发现耐青蒿素的恶性疟原虫生长周期中亚铁血红素的低水平期（环形期）发生了明显的延长（延长了约10小时）；同时，研究团队通过X-2b探针建立了一种靶向环形期疟原虫抑制剂的筛选方法，成功发现了多个对环形期疟原虫有抑制作用的活性天然产物，其中活性最为显著的是扁塑藤素，其增加了耐药恶性疟对青蒿素的敏感性。研究结果表明基于鹰爪甲素的探针揭示了一个可量化的青蒿素耐药恶性疟的表型特征，并可快速筛选靶向环形期的抑制剂，为青蒿素耐药的防控和克服带来了新途径。
该工作得到了国家自然科学基金重点项目（21732008）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-3-010,2017-I2M-4-005,2016-I2M-1-019）等项目的支持。药物研究所庾石山研究员、张崇敬研究员和王恒研究员为论文共同通讯作者，刘盛博士后、魏春燕博士、刘天硕士和马双刚研究员为论文共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00961-9
