2021年3月24日，中国医学科学院医药生物技术研究所、药物研究所等合作单位在Science Translational Medicine封面发表了“Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability”的论文。研究报道了FGD5（Rho鸟苷酸交换因子家族成员，Faciogenital Dysplasia 5）通过加强EGFR(表皮生长因子受体，Epidermal growth factor receptor)的蛋白稳定性维持基底样乳腺癌（Basal like breast cancer, BLBC）的干细胞样性状，从而促进BLBC的发病、疾病进展和治疗抵抗。
大多数基底样乳腺癌（BLBC）是三阴性乳腺癌(TNBC)，而TNBC由于复发率高且缺乏针对性治疗方法，预后较其他乳腺癌亚型差。之前的研究表明，EGFR信号通路在TNBC细胞中异常活化，虽然敲除EGFR能抑制TNBC细胞生长及其侵袭特性，但EGFR靶向抑制剂（吉非替尼、拉帕替尼）在TNBC患者中的临床治疗效果并不理想；而EGFR的表达上调与其基因拷贝数增加无直接关联，提示EGFR的高表达可能与其蛋白降解调节异常相关，因此探究EGFR的稳定性调控机制具有较好的研究前景和重要的研究意义。早期研究表明，FGD5可能是乳腺癌新的预后指标，提示其可能与乳腺癌发病及进展存在密切联系。
我们的研究团队发现FGD5在BLBC组织样本中高表达，且与其不良预后呈正相关。敲除FGD5可抑制BLBC细胞的干细胞样性状、侵袭能力及增殖活性，同时增加化疗药物的敏感性。使用三转基因小鼠模型（Fgd5K14;loxpWnt），进一步发现乳腺上皮特异性敲除Fgd5降低BLBC小鼠模型肿瘤发生率，延长该模型小鼠生存周期（图1），且降低乳腺上皮干细胞的数量和功能。以上结果表明FGD5通过维持肿瘤起始细胞（TICs）的数量以及成瘤能力从而参与BLBC发病和疾病进程。基于以上研究，我们的团队进一步发现BLBC中高表达的FGD5通过与EGFR相互作用并抑制EGFR的泛素化降解，从而促进BLBC细胞增殖活性、侵袭能力和自我更新能力。
之后我们的研究团队筛选到一种可以破坏FGD5-EGFR相互作用的先导物多肽PER3。在动物实验中，先导物多肽PER3显示出比常规化疗更好地抑制BLBC疾病进展的药效活性。本项研究显示，先导物通过阻断FGD5与EGFR相互作用来降低EGFR的蛋白稳定性，具有较好的抑制BLBC发生和发展的成药前景。
图1. A model of the mechanism of FGD5 in BLBC cells with or without FGD5 deletion.
本项研究不但首次证明FGD5是维持肿瘤起始细胞活性的关键分子，提示其可以作为BLBC亚型乳腺癌的潜在治疗靶点；而且提示进一步研发靶向阻断FGD5与EGFR二者相互作用的先导物多肽可以为基底样乳腺癌（BLBC）的治疗提供新策略。
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-007;2016-I2M-1-011;2016-I2M-3-008）等项目的资助。中国医学科学院胡卓伟研究员、李珂副研究员和花芳研究员为论文共同通讯作者，李珂副研究员、博士研究生张婷婷和硕士研究生赵晨曦为论文的共同第一作者。
论文链接：https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb2914
