2023年5月29日，中国医学科学院肿瘤医院周光飚研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（信号传导和靶向疗法）杂志在线发表题为“Nuclear AhR and membranous PD-L1 in predicting response of non-small cell lung cancer to PD-1 blockade”（核定位AhR和膜定位PD-L1在非小细胞肺癌PD-1抗体疗效预测中的作用）的论文。研究首次发现定位于细胞核的芳烃受体（AhR）表达量可显著提高细胞膜上程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达水平，从而对程序性死亡受体1（PD-1）抗体治疗效果具有预测作用，为免疫疗法预后预测提供简单、准确的方法。
以PD-1、PD-L1抗体为代表的免疫治疗药物，是癌症研究的重大成果，显著改善了部分（20%-30%）病人的预后。在病人接受免疫治疗时，利用免疫组化方法检测病人癌组织中PD-L1的表达水平，是最常用的疗效预测方法。但是，有相当部分病人PD-L1表达量高但对治疗反应差，而部分病人PD-L1表达水平低但疗效却好。因此，更精准的疗效预测指标是肿瘤免疫疗法的迫切需求。周光飚研究团队前期研究发现，AhR在烟霾致癌物苯并吡作用下，上调PD-L1的表达使肿瘤细胞得以逃避免疫细胞的杀伤作用（https://doi.org/10.1038/s41467-019-08887-7）。
为明确AhR对免疫疗法疗效的预测作用，研究团队收集了训练集及两个验证集共168例病人样本，通过检测AhR、PD-L1等蛋白的细胞定位及表达水平，结合患者临床特点及生存信息进行综合分析，发现核定位AhR与膜定位PD-L1的联合（AhRNPD-L1M）对患者生存获益的指示效能最高，比单独使用膜定位PD-L1（PD-L1M）提升了29.7%。进一步在细胞、动物水平研究及数据库分析发现，AhR可与PD-L1的启动子直接结合，调控PD-L1表达水平；AhR高表达患者免疫微环境呈现活化状态，T细胞浸润增多，因而可能从免疫治疗中获益。该研究为精准预测免疫治疗的疗效与患者生存获益提供了新思路与新见解。
图. 利用多色荧光免疫组化对168例病人癌组织进行检测，发现AhRNPD-L1M对接受免疫疗法的非小细胞肺癌病人疗效预测作用最准确。
此项研究得到中国医学科学院人才引进培养项目（2021-RC310-003，2020-RC310-002）、医学与健康科技创新工程（2021-1-I2M-012，2021-I2M-1-021，2022-I2M-2-001）、国家自然科学基金重点项目（81830093）、国家科技重大专项（022YFA1103900, 2020YFA0803300）等项目的支持，中国医学科学院肿瘤医院周光飚教授、王燕教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授为通讯作者，寒偲翀、王桂珍、杨雅凝、方文峰、孙贝贝为论文共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01416-5
