中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊/杨仁池团队继2022年7月在《The Lancet Haematology》全文发表了亚洲首个血友病基因治疗临床试验结果后，又于2022年10月27日在顶级医学期刊The New England Journal of Medicine《新英格兰医学杂志》以Correspondence形式发表了题为“Total Knee Arthroplasty after Gene Therapy for Hemophilia B”（B型血友病基因治疗后全膝关节置换）的病例报告。
血友病B是由于编码凝血因子IX（FIX）的F9基因突变导致患者体内FIX活性（FIX:C）显著降低的一种遗传性出血性疾病，基因治疗是有望治愈血友病B的唯一方法。尽管全球范围内多种以肝脏靶向腺相关病毒（AAV）为载体、载有表达FIX高活性突变体（FIX-Padua）基因的血友病B基因治疗产品在临床试验中取得较好疗效，但无论在动物模型或是人体中，FIX-Padua的体内止血能力是否可以耐受重大的止血挑战仍未可知。而能使终末期（IV期）血友病性关节病患者重获关节健康的方法——关节置换术，被认为是一种对止血能力要求极高的大手术，基因治疗后体内所产生的FIX-Padua，能否在这类大手术中提供理想的止血能力，目前尚无资料。
本研究团队报道了全球首例接受基因治疗后，在无需凝血因子IX输注治疗条件下完成全膝关节置换术的血友病B病例，首次在体内验证了基因治疗后内源性FIX-Padua应对大手术时的止血效果，为接受基因治疗的血友病患者进行手术处理时围手术期的方案制定提供临床依据。该患者为蒙古族男性青年，因重型血友病B接受FIX-Padua基因治疗，随访1年余，监测FIX:C维持在正常范围内（51.4 IU/dL-85 IU/dL，一期法，图1），无载体相关不良反应、出血事件、靶关节及FIX输注治疗事件发生，但是基因治疗前即存的血友病性关节病进展，严重影响其生活质量。经多学科团队讨论，在围手术期未经FIX浓缩物输注治疗的情况下，患者成功接受了右侧全膝关节置换手术。手术过程中及术后均无过度出血（术中出血量约150mL），手术切口愈合良好。
图1：输注携带FIX-Padua基因的载体BBM-H901后、术前的FIX活性水平。虚线显示的活性水平为40 IU/dL
监测患者围手术期凝血指标：手术日术前FIX:C为50.1 IU/dL，术后下降至46 IU/dL，术后第一天恢复至53.8 IU/dL，维持上升趋势至术后第5天（峰值79.3 IU/dL）后逐渐下降并趋于稳定（约60 IU/dL）（图2）。使用另外一种APTT试剂（Dade Actin）测定的FIX:C水平为使用Dade Actin FSL试剂的测定值的平均（±SD）1.58±0.13倍。其它凝血因子活性在术后轻度下降后恢复至基线水平（图3）。检测凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）也有类似趋势，纤维蛋白原和D-二聚体的升高为术后正常反应，Bethesda法未检测到FIX抑制物产生。
图2：使用Dade Actin FSL活化部分凝血活酶时间（APTT）试剂，利用一期法测定的FIX活性水平，以及围手术期FIX抑制物的检测
图3：其他凝血因子（凝血因子II、V、VII、VIII、X、XI和XII）的活性
该病例显示了基因治疗后的体内FIX-Padua在对止血能力要求很高的大手术过程中的良好的止血效果，这种止血能力与一期法测定的FIX:C水平相关。本病例还支持50 IU/dL的FIX:C（即通常推荐用于大手术的FIX:C的下限）足以在大手术中获得良好的止血效果。鉴于本病例是个案，FIX- Padua的体内止血作用及其与FIX:C水平的相关性还有待进一步研究。
该研究获得国家重点研发计划（2019YFA0110802）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-003、2021-I2M-1-07、2022-I2M-2-001）以及中央级公益性科研院所基本科研业务费（2020-PT310-011）等基金的支持。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊主任医师为通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）薛峰主任医师、博士研究生王泮婧及山东省千佛山医院袁振主任医师为共同第一作者。
论文链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2211173?query=TOC&cid=NEJM%20eToc,%20October%2027,%202022%20DM1598923_NEJM_Non_Subscriber&bid=1230702816
